MS und Epstein-Barr-Infektion

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MS als Komplikation einer EBV-Infektion?

Welche Rolle spielt eine frühere Ebstein-Barr-Virus (EBV)-Infektion bei der Entstehung einer MS? Ist eine solche Infektion möglicherweise sogar ein unabdingbarer Baustein in der MS-Pathophysiologie? Es gibt mittlerweile eine Vielzahl von Indizien, die damit vereinbar sind, MS als Komplikation einer EBV-Infektion zu verstehen. Dazu zählt beispielsweise die Beobachtung, dass praktisch alle MS-Betroffenen EBV-seropositiv sind.1 Das belegt unter anderem eine prospektive Studie anhand der German National MS Cohort.2 Bei allen 901 Teilnehmenden wurde anhand streng definierter Kriterien entweder ein klinisch isoliertes Syndrom (CIS) oder eine frühe schubförmige MS (RRMS) diagnostiziert. Bei allen konnten Antikörper gegen EBV nachgewiesen werden.2 Es kommt extrem selten vor, dass eine von MS betroffene Person EBV-seronegativ ist, und bei den wenigen bisher dokumentierten Fällen stand zudem infrage, ob wirklich eine MS vorlag oder vielmehr eine andere neurodegenerative Erkrankung. Die Seroprävalenz von EBV in der Normalbevölkerung liegt bei etwa 90%.1

Späte Primärinfektionen erhöhen das Risiko

Ein weiteres starkes Indiz für einen Zusammenhang von EBV und MS ist, dass eine durchgemachte infektiöse Mononukleose das Risiko für eine spätere MS etwa verdoppelt. Das haben Fallkontrollstudien sehr konsistent gezeigt.2,3 Die Primärinfektion mit EBV erfolgt meist bereits im Kindesalter und verläuft dann in aller Regel asymptomatisch oder symptomarm. Mit dem Beginn der Pubertät jedoch steigt der Anteil der als infektiöse Mononukleose verlaufenden Primärinfektionen stark an.4 Folglich gehen vor allem späte EBV-Infektionen mit einem erhöhten MS-Risiko einher. Fallkontrollstudien belegen, dass Menschen mit CIS oder MS höhere EBV-Antikörpertiter haben als Gesunde.5-11 Prospektive Langzeitstudien ermittelten die Anti-EBV-IgG-Titer gesunder Kontrollpersonen und stellten fest, dass hohe gegen Eppstein-Barr Nuclear Antigen(EBNA)-1 oder EBNA-Komplex (EBNAc) gerichtete IgG-Titer mit einem erhöhten Risiko für eine spätere MS einhergingen.12-17 In der größten dieser Studien16 hatten Personen mit anti-EBNAc-Titern ≥320 ein 30-mal so hohes Risiko für das Auftreten einer MS als solche mit anti-EBNAc-Titern kleiner als 20 (95% KI: 9,6-136). Dass einer MS praktisch immer eine EBV-Infektion vorausgeht, bei einer manifesten MS aber kein konsistenter Zusammenhang zwischen EBV-Antikörpertitern und Krankheitsaktivität oder -schwere nachweisbar ist 11, spricht dafür, dass EBV zu einem frühen Zeitpunkt Weichen stellt, die erst später eine MS-Entstehung begünstigt. In einer Längsschnittstudie18 waren zehn von insgesamt 305 Teilnehmenden, die später eine MS entwickelten, initial EBV-seronegativ. Bei allen zehn trat vor Beginn der MS eine EBV-Infektion mit nachfolgender Serokonversion auf. Der Abstand zwischen Serokonversion und MS-Beginn lag bei 3,8-5,6 Jahren.18 Vermutlich ist dieser Abstand oft noch deutlich länger. Genauere Aussagen dazu sind nicht möglich, da der Zeitpunkt der EBV-Primärinfektion retrospektiv meist schwer zu bestimmen ist.1

Welche Voraussetzungen der MS-Entstehung sind virusabhängig?

In der Gesamtschau sprechen die beschriebenen Forschungsergebnisse dafür, dass EBV eine kausale Rolle in der Pathophysiologie der MS spielt. Demnach scheint EBV unter bestimmten Bedingungen spezifische biologische Veränderungen zu induzieren, die für die Entstehung einer MS erforderlich sind. Was das Virus dabei genau bewirkt und welche weiteren Faktoren dabei noch eine Rolle spielen, ist allerdings noch unklar. Unterschiedliche Mechanismen kommen infrage. Dazu zählt beispielsweise das Konzept der molekularen Mimikry, das auch bei einer Reihe anderer Autoimmunerkrankungen als Pathomechanismus diskutiert wird. Es geht von einer gegen Infektionserreger gerichteten zellulären oder humoralen Immunantwort aus, die fehlgeleitet ist, indem sie mit Autoantigenen kreuzreagiert. Unklar bliebe dabei aber, warum solche immunologischen Fehlreaktionen nicht bei allen EBV-Infizierten auftreten sollten, sondern nur bei denen, die später eine MS entwickeln.1 Ein anderes Szenario geht davon aus, dass EBV in autoreaktiven B-Lymphozyten latent persistieren können. Die daraus gebildeten B-Gedächtniszellen könnten dann als antigenpräsentierende Zellen autoreaktive T-Zellen auf den Plan rufen, die dann letztlich den krankheitsspezifischen Organschaden anrichten, bei MS und bei anderen Autoimmunerkrankungen, bei denen EBV eine Rolle spielt.19 Beispielsweise scheint EBV zusammen mit anderen Viren in die Pathophysiologie des systemischen Lupus Erythematodes involviert zu sein.20 Für die beschriebene Hypothese spricht unter anderem die enge Verknüpfung der EBV-Replikation mit der B-Zellbiologie. Wie andere Viren der Herpesfamilie persistiert EBV nach der Primärinfektion lebenslang im Wirtsorganismus, im Fall der EBV-Infektion in B-Lymphozyten.1

Türöffner für neue Therapien?

Die Mechanismen aufzuklären, über die EBV unter bestimmten Umständen die MS-Entstehung befeuert, ist eine drängende Forschungsaufgabe. Deren Klärung könnte erheblich zu einem präziseren Verständnis der MS-Pathophysiologie und somit auch zur Entwicklung neuer, wirksamerer Therapien beitragen.1

Zusammenfassung

Eine MS kann offenbar nur dann entstehen, wenn bereits Jahre zuvor eine EBV-Infektion und Serokonversion erfolgt ist. Praktisch alle Menschen mit MS oder CIS sind seropositiv für EBV. Eine infektiöse Mononukleose erhöht das Risiko, zu einem späteren Zeitpunkt eine MS zu bekommen, um etwa das Doppelte. Auch hohe EBV-Antikörpertiter sind mit einem gesteigerten MS-Erkrankungsrisiko assoziiert. EBV-Primärinfektionen, die erst zu Pubertätsbeginn oder später erfolgen, scheinen demnach mit einem höheren MS-Risiko assoziiert zu sein als frühere, meist asymptomatische Primärinfektionen. Noch unklar ist, über welche biologischen Mechanismen EBV an der MS-Pathophysiologie beteiligt ist. Die Aufklärung dieser Frage könnte zu einem besseren Verständnis der MS und zu neuen Therapieansätzen beitragen.

MS Ikon Apropos

Apropos

Wegen der hohen EBV-Seroprävalenz bei Gesunden ist der Nutzen EBV-serologischer Labortests in der Primärdiagnostik der MS sehr begrenzt. Ein negatives Ergebnis allerdings ist praktisch beweisend dafür, dass keine MS vorliegt und bei entsprechenden Symptomen an eine andere Erkrankung zu denken ist. Besonders im frühen Kindesalter, in dem die EBV-Seroprävalenz noch deutlich niedriger ist als in der Pubertät und im Erwachsenenalter, kann eine EBV-Serologie daher ein wichtiges differenzialdiagnostisches Zusatztool sein.

MS Ikon Referenzen

Referenzen

  1. Ruprecht K. The role of Epstein-Barr virus in the etiology of multiple sclerosis: a current review. Expert Review of Clinical Immunology 2020; 16: 12, 1143-57
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  4. Rostgaard K, Balfour HH Jr., Jarrett R et al. Primary Epstein-Barr virus infection with and without infectious mononucleosis. PLoS One 2019; 14: e0226436
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  20. Quaglia M, Merlotti G, De Andrea M, et al. Viral Infections and Systemic Lupus Erythematosus: New Players in an Old Story. Viruses 2021; 13: 277

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