Teriflunomid (AUBAGIO^®) ist ein Immunmodulator mit entzündungshemmenden Eigenschaften.¹ Wie der Wirkstoff seine Therapieeffekte bei der schubförmig-remittierenden Multiplen Sklerose (RRMS) vermittelt, war Gegenstand von zwei eng miteinander assoziierten Forschungsprojekten der Arbeitsgruppe um Professor Dr. Luisa Klotz, Münster.³

Die Ergebnisse der beiden Forschungsprojekte erhellen den Wirkmechanismus von Teriflunomid und erklären die gute Langzeitwirksamkeit und das konsistente Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil des MS-Therapeutikums.

Bereits seit Längerem ist bekannt, dass Teriflunomid reversibel und selektiv das mitochondriale Enzym Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH) hemmt. DHODH katalysiert die Oxidation von Dihydroorotat zu Orotat bei der De-novo-Synthese von Pyrimidin, ist in der inneren Mitochondrienmembran lokalisiert und hat essentielle Bedeutung für die DNA- und RNA-Synthese.

Die De-novo-Pyrimidinsynthese wird insbesondere in proliferierenden Zellen benötigt. Da aktivierte Zellen auf die De-novo-Pyrimidinsynthese angewiesen sind, wird ihre Proliferation durch die DHODH-Inhibition mittels Teriflunomid gehemmt.

Teriflunomid greift außerdem in den Mitochondrien in die Atmungskette ein. Es handelt sich bei Mitochondrien um Zellorganellen, die essenziell für die intrazelluläre Energiegewinnung mit Hilfe der Atmungskette sind. Sie werden auch als „Kraftwerke der Zelle“ bezeichnet. Die sogenannte Atmungskette umfasst Enzyme, die nebeneinander in der inneren Mitochondrienmembran liegen und eine Kette bilden, über die Elektronen transportiert werden. Quasi als Nebeneffekt entsteht ein Konzentrationsgefälle von Protonen, welches zur Herstellung von energiereichem ATP in der Zelle genutzt wird.

DHODH katalysiert den aktuellen Befunden zufolge nicht nur die de-novo-Pyrimidinsynthese in aktivierten T-Zellen, sondern ist auch an der Regulation der Atmungskette beteiligt und damit auch an der intrazellulären Energiegewinnung. Ruhende Lymphozyten werden nicht beeinträchtigt, da sie keine De-novo-Synthese von Pyrimidin benötigen.

Teriflunomid wirkt jedoch nicht auf alle aktivierten T-Zellen gleich. Die Hemmung ist besonders ausgeprägt in hochaffinen T-Zellen, also in Zellen mit besonders starker Antigenaffinität, wie die Untersuchungen von Klotz et al. an Zellkulturen gezeigt haben.

Denn hochaffine und niedrigaffine T-Zellen sind metabolisch unterschiedlich aktiv: Hochaffine T-Zellen weisen nach Aktivierung eine höhere mitochondriale Atmungsaktivität als niedrigaffine T-Zellen auf. Sie sind damit besonders vulnerabel gegenüber der DHODH-Hemmung durch Teriflunomid, da sie auf die mitochondriale Atmung zur Energiegewinnung angewiesen sind.

Das belegen unter anderem Untersuchungen an T-Zellen aus dem Gehirn von Mäusen mit experimenteller autoimmuner Enzephalomyelitis (EAE), dem Mausmodell für die Multiple Sklerose. Sie dokumentierten unter Teriflunomid eine präferenzielle Inhibition von hochaffinen autoreaktiven T-Zellen. Untersuchungen zu den T-Zell-Subpopulationen zeigen darüber hinaus, dass Teriflunomid bevorzugt die Proliferation der proinflammatorischen T-Zell-Populationen unterbindet.
 

Die neuen Ergebnisse zum Wirkmechanismus von Teriflunomid in der Zellkultur sowie am Tiermodell wurden in einem zweiten Forschungsprojekt der Münsteraner Arbeitsgruppe, der TERIDYNAMIC-Studie, durch Befunde am Menschen bestätigt.

Untersucht wurde dabei der Zellstoffwechsel von T-Zellen bei unbehandelten MS-Patienten in stabiler Krankheitsphase sowie bei unbehandelten Patienten im akuten Schub und bei gesunden Kontrollen. Es zeigte sich, dass die mitochondriale Atmungsaktivität in den Zellen bei MS Patienten im akuten Schub gesteigert ist.

Die starke Aktivierung der mitochondrialen Atmungsaktivität – und damit augenscheinlich auch die gesteigerten Stoffwechselprozesse in den autoreaktiven T-Zellen – können durch Teriflunomid gehemmt werden. Das ist ein starker Hinweis darauf, dass die Befunde zum Wirkmechanismus durchaus Relevanz für die Behandlung der MS haben können und dass es sinnvoll sein kann, die gesteigerten Stoffwechselprozesse therapeutisch zu unterdrücken.

Teriflunomid scheint somit gezielt die bei der MS charakteristischen pathophysiologischen Prozesse und das gestörte T-Zell-Rezeptor-Repertoire zu normalisieren. Die Daten widerlegen frühere Annahmen, bei Teriflunomid handele es sich um ein Immunsuppressivum. Sie belegen vielmehr, dass es sich um einen Immunmodulator mit selektiver Wirkung auf die bei der MS gestörten Prozesse in T-Zellen handelt.

Mit den aktuellen Erkenntnissen zur selektiven Wirkung kann sowohl die gute klinische Wirksamkeit als auch das bislang beobachtete konsistente Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der Substanz erklärt werden – vor allem in Hinblick auf die geringe Ausprägung von Lymphopenien und die vergleichsweise geringe Infektanfälligkeit.¹

Die vorliegenden Daten aus Real-World-Studien^9–12 belegen für Teriflunomid ein den klinischen Studien (Zulassungs- und Verlängerungsstudien) vergleichbares Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil.^11–14 So treten unter der Therapie mit dem Immunmodulator vergleichbar wenige schwere opportunistische Infektionen oder Lymphopenien auf.⁴ Die Lymphozytenzahl geht im Mittel um nur 15 Prozent zurück – und bleibt damit im Normbereich.⁶ In den meisten Fällen bleibt auch die Impfantwort der Patienten unter der Teriflunomid-Therapie erhalten.¹