BTK – Ein neues Target bei der progredienten MS?

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BTK-Inhibitor - Hoffnungsträger bei der SPMS

Bei der Multiplen Sklerose (MS) ist zwischen der rezidivierend-remittierenden MS (RRMS) und der sekundär progredienten MS (SPMS) zu differenzieren. Im Vordergrund der Erkrankung steht zunächst die RRMS. Sie geht bei vielen Patienten im weiteren Krankheitsverlauf in eine SPMS über. Was dies für die Behandlungsmöglichkeiten und vor allem auch den Krankheitsverlauf und die Prognose bedeutet, erläuterte Professor Dr. Martin Kerschensteiner, München, bei einem Symposium von Sanofi Genzyme beim 93. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN).

Schubförmigen und progredienten Krankheitsverlauf differenzieren

In aller Regel beginnt die MS mit einem schubförmigen Verlauf. Charakteristisch ist in dieser Krankheitsphase das Einwandern von Entzündungszellen aus der Peripherie ins zentrale Nervensystem (ZNS), wo es zur Entwicklung fokaler Läsionen in der weißen Hirnsubstanz kommt.1 Die Erkrankung geht im weiteren Verlauf oft in eine SPMS über, wobei eine zentrale Entzündung mit vermehrten Läsionen in der grauen Hirnsubstanz im Vordergrund zu stehen scheint.2 Dies führt vermutlich zu einem ausgeprägten Synapsenverlust und damit zu einer fortschreitenden Neurodegeneration.3 Während es laut Kerschensteiner inzwischen zahlreiche Behandlungsmöglichkeiten bei der RRMS gibt, mangelt es bei der SPMS noch an effektiven Therapieoptionen: „Es besteht noch ein erheblicher medizinischer unmet need“, betonte der Neurologe.

Bei der RRMS den gestörten Zellmetabolismus korrigieren

Mit dem Wirkstoff Teriflunomid (Aubagio®) gibt es beispielsweise eine wirksame und gut verträgliche Therapieoption der RRMS, wobei der Wirkmechanismus jüngst durch neue Untersuchungsbefunde weiter erhellt wurde. Es handelt sich um einen Inhibitor des Enzyms Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH), wie Professor Dr. Luisa Klotz aus Münster darlegte. Teriflunomid blockiert über diesen Wirkmechanismus die De-novo-Pyrimidin-Synthese und hemmt damit selektiv und reversibel die Proliferation autoreaktiver T- und B-Lymphozyten.4

Aktuelle Forschungsergebnisse dokumentieren darüber hinaus, dass Teriflunomid selektiv die Aktivität hochaffiner T-Zellen inhibiert.5 Durch die Lokalisation der DHODH direkt in der Atmungskette wird auch eine Hemmung der oxidativen Phosphorylierung und damit der Energiegewinnung in der Zelle erwirkt. Es resultiert eine veränderte Zusammensetzung im T-Zellrepertoire: „Patienten mit MS weisen ein breiteres T-Zell-Repertoire auf“, erklärte die Neurologin. „Unter Teriflunomid aber nimmt die Breite des T-Zell-Repertoires wieder ab“.

Die immunologischen Funktionen bleiben laut Klotz dabei erhalten. Zwar komme es unter der Therapie eventuell zu einer Lymphopenie, nicht jedoch zu einem vermehrten Auftreten von Infektionen.6

Für einen Erhalt der Immunkompetenz unter Teriflunomid sprechen nach Klotz auch Impfstudien: So erreichten in der Studie TERIVA mehr als 90 Prozent der Patienten adäquate Antikörpertiter nach 28 Tagen für H1N1 – und B-Erreger bei einer saisonalen Influenza-Schutzimpfung.7 Die Immunantwort entsprach laut Klotz den Vorgaben der Europäischen Leitlinien. Nach einer Impfung gegen Tollwut mit einem inaktiven Impfstoff zeigte sich zudem eine gute Immunantwort auf Neoantigene wie auch auf Recall-Antigene als Ausdruck einer intakten humoralen wie auch zellulären Immunität.8 Klotz: „Die Studie bestätigte, dass die Impfung mit einem inaktiven Impfstoff unter einer Teriflunomid-Behandlung effektiv ist“.

BTK-Inhibition – Hoffnung auf neues Target bei der progredienten MS

Anders als bei der RRMS sind die therapeutischen Möglichkeiten bei der SPMS noch limitiert. Die Inflammation nistet sich nach Professor Dr. Mikael Simons, München, zunehmend im ZNS ein und treibt die Progression der Neurodegeneration an. Dabei beginnt die Pathologie der Progression nach seinen Angaben wahrscheinlich schon früh, bleibt jedoch weitgehend unbemerkt. Es gibt offenbar eine „silent progression“, betonte Simons. Es dürfte aus seiner Sicht deshalb sinnvoll sein, bei der Therapie bereits frühzeitig antiinflammatorisch wirksame ZNS-gängige Wirkstoffe einzusetzen.

Große Hoffnungen verbinden sich in dieser Hinsicht mit dem Prinzip der Hemmung der Bruton Tyrosinkinase (BTK). Besonders erfolgversprechend sind dabei BTK-Inhibitoren (BTKi) wie der Wirkstoff Tolebrutinib, die eine gute Hirngängigkeit aufweisen. „Tolebrutinib ist bereits zwei Stunden nach der Gabe im Liquor nachweisbar“, berichtete Simons aus einer humanen PK-Studie. Der Wirkstoff hemmt nach seiner Darstellung die B-Zell-Aktivierung und Proliferation und ebenso die Aktivierung von Makrophagen im ZNS.

Geprüft wurde die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Tolebrutinib laut Simons zunächst in einer randomisierten doppelblinden und Placebo-kontrollierten Phase II-Studie bei Patienten mit einer RRMS.9 Primärer Endpunkt der Studie war die Reduktion der Zahl neuer kontrastmittelaufnehmender Läsionen im Vergleich zu Placebo. Sekundärer Endpunkt war die gegenüber Placebo zu erwirkende Reduktion neuer oder in der Größe zunehmender T2-Läsionen. „Beide Endpunkte wurden unter Tolebrutinib erreicht“, erklärte Simons. Konkret wurde nach seiner Darstellung eine 85-prozentige Risikoreduktion neuer kontrastmittelaufnehmender Läsionen und eine 89-prozentige Reduktion neuer oder sich vergrößernder T2-Läsionen versus Placebo erwirkt. „Die Ergebnisse zeigen, dass Tolebrutinib eine effektive und verträgliche Medikation darstellt“, erklärte der Neurologe. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tolebrutinib soll nunmehr im Rahmen eines umfassenden Studienprogramms in Phase III-Studien geprüft werden.

Zusammenfassung

Bei der RRMS gibt es inzwischen zahlreiche Behandlungsmöglichkeiten wie etwa den Wirkstoff Teriflunomid, der sich durch eine gute klinische Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit auszeichnet. Teriflunomid greift dabei direkt in die pathogenetischen Prozesse ein und korrigiert beispielsweise das bei der MS veränderte T-Zell-Repertoire. Bei der Therapie der SPMS besteht hingegen noch ein erheblicher Bedarf für Therapiefortschritte. Hoffnungen setzen die Experten bei dieser Krankheitsform, bei der offenbar die Inflammation im ZNS im Vordergrund steht, auf eine Hemmung der Bruton Tyrosinkinase (BTK). Mit Tolebrutinib ist bereits ein BTK-Inhibitor in klinischer Entwicklung, der die Blut-Hirn-Schranke überwindet und für den bereits erste positive Befunde hinsichtlich der klinischen Wirksamkeit und Sicherheit aus einer Phase II-Studie vorliegen.

MS Ikon Apropos

Apropos

Erstmals beschrieben wurde eine pathogenetische Bedeutung der Bruton Tyrosinkinase nach Professor Dr. Mikael Simons, München, in den 90iger Jahren bei der X-chromosomal vererbten Agammaglobulinämie. Es wurden verschiedene BTKis entwickelt, die bereits bei der Behandlung der lymphatischen Leukämie (CLL) sowie beim Mantelzell-Lymphom und beim Morbus Waldenström zum Einsatz kommen. Darüber hinaus befinden sich BTKi`s in klinischer Prüfung bei Autoimmunerkrankungen wie dem Systemischen Lupus erythematodes (SLE), der Rheumatoiden Arthritis (RA) und eben auch bei der MS.

MS Ikon Referenzen

Referenzen

  1. Bartholomäus I et al., Nature 2009; 462 (7269): 94-98

  2. Scalfari A et al., Neurology 2018; 90 (24): e2107-e2118

  3. Jürgens T et al., Brain 2016; 139 (Pt1): 39-46

  4. Fachinformation AUBAGIO® , Stand September 2020

  5. Klotz L et al., Sci Transl Med 2019; 11: 1-17

  6. Comi G et al., Mult Scler 2020; 26(9) 1083–1092

  7. Bar-Or A et al., Neurology 2013; 81 (6): 552–558

  8. Bar-Or A et al., Mult Scler 2013; 19 (S1): 74–558, P622

  9. Reich DS et al., EAN 2020, virtual O4010

MAT-DE-2006422-v1.0-12/2020

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